Với quyết tâm giành chiếc cúp châu Âu và được đánh giao cao hơn đối thủ, MU tổ chức tấn công phủ đầu, nhằm sớm mang về bàn mở tỷ số. Tuy nhiên, MU đã không làm được điều đó trong hiệp một bởi bởi Villarreal thực hiện lối chơi phòng ngự chặt chẽ. Phút 29, Villarreal bất ngờ có được bàn thắng mở  tỷ số. Trong một phút bất cẩn, hậu vệ Victor Lindelof của MU đã bị Gerard Moreno của Villarreal hoàn toàn chiếm thế chủ động trước khi chạm bóng tinh tế để đánh bại thủ thành David De Gea mở tỷ số cho Villarreal.

Sau bàn thua, Man Utd cố gắng cải thiện tốc độ lên bóng, nhưng cũng phải nhờ đến một tình huống cố định để đưa trận đấu trở lại vạch xuất phát. Phút 55, sau cú đá của Rashford, bóng tìm đến đúng Cavani trong tư thế trống trải và anh đã nhanh chân đệm lòng cân bằng tỷ số 1-1.

Sau bàn gỡ, MU tiếp tục áp đặt thế trận lên đối thủ trong phần còn lại của trận đấu. Nhưng các chân sút của đại điện Premier League không thể tận dụng để ghi thêm bàn. Sau 120 phút, cầm chân nhau với tỷ số hoà 1-1 cả hai bước vào loạt sút luân lưu may rủi. Khi cả Mata, Tuanzebe, Daniel James, Telles đều thực hiện thành công lượt sút. Trận chung kết Europa League chỉ được định đoạt sau loạt sút thứ 11. De Gea không thể đánh bại đồng nghiệp Rulli. Villarreal đăng quang với thắng lợi 11-10.

Tỷ số của loạt luân lưu là 11-10 nghiêng về Villarreal, đồng nghĩa chức vô địch Europa League 2020/21 thuộc về đại diện Tây Ban Nha. Đây là danh hiệu lớn đầu tiên trong lịch sử của CLB này.